Дослідники з Каліфорнійського університету у Лос-Анджелесі (UCLA) знайшли лазівку.
Тверді пухлини – це злі конкуренти. Вони поглинають весь доступний глюкозу. Імунна система приходить на поле голодного бою. Вона намагається розпочати бій, але без палива її зусилля марні.
«Це залишає Т-клітини… без достатньої кількості глюкози для вироблення цитокінів та знищення пухлини».
Це гра на виснаження. І роками рак незмінно перемагав у цій метаболічній «битві на тросі».
Команда доктора Маніша Бутте змінила правила гри.
Вони забезпечили Т-клітини захищеним джерелом їжі. Не просто так, а тим, що пухлина не може використовувати.
Цукор, який можуть засвоїти тільки Т-клітини
Знайомтесь: целобіоз.
Це натуральний цукор, що міститься у рослинній клітковині. Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) вважає його безпечним. Ви, напевно, його вживали — він є в дитячих сумішах, цукерках та глазурі.
Ось у чому фішка. У клітин людини немає ферментів для її розщеплення. Така сама ситуація і з раковими клітинами. Для пухлини целобіоз – неперетравний і марний.
Але дослідники модифікували Т-клітини.
Вони додали в геном імунних клітин два специфічні грибкові білки. Тепер Т-клітини можуть розщеплювати целобіоз. Усередині клітини вони перетворюють його на глюкозу. Приватне паливо. Жодної конкуренції.
У пробірках, що імітують голодне мікрооточення пухлини, стандартні Т-клітини в’янули. Модифіковані ж почували себе добре. Вони дробилися, виробляли вбивчі білки, такі як інтерферон-гама (IFN-γ), і поїдали пухлину.
Виживання у мишей
Наступним кроком стали експерименти на мишах.
Вчені використовували моделі солідних ракових пухлин (легеневої, молочної залози, товстої кишки) та ввели в них ці покращені клітини.
Результати були вражаючими.
Зростання пухлини сповільнилося. Значно. Миші жили довше. У деяких пухлин зникли повністю.
Чому?
Модифіковані Т-клітини не виснажувалися. Зазвичай Т-клітини «вигоряють» усередині пухлин. Ці ж продовжували рухатися. Вони розмножувалися. Вони залишалися голодними у сенсі цього терміну.
«Ми демонструємо… що можемо розробити стратегії, які дають змогу обійти метаболічну битву на тросі».
Перший автор дослідження Меттью Міллер, який зараз працює в Інституті Салка, назвав це метаболічним обходом. Ви об’їжджаєте пробки. Ви доставляєте товар.
CAR-T-клітини можуть дійсно спрацювати
Це важливо для терапії CAR-T.
Ви, напевно, чули про неї. Вона величезна на лікування раків крові. Лейкемія. Лімфоми.
Вона стикається з труднощами при лікуванні твердих пухлин. Та сама проблема. Недостатньо енергії.
Вони протестували це на людських CAR-T-клітинах. Помістили їх у умови з низьким вмістом глюкози. Стандартні CAR-T-клітини вмирали. Припиняли боротися.
Додали целобіоз?
Вони прокинулися. Вижили. Виросли. Знищували пухлину.
У моделях на мишах ці CAR-T-клітини були активні всередині пухлин. Спостерігалася сильна тенденція до кращого контролю за хворобою.
Доктор Бутте зазначив, що за браку глюкози ці клітини використовують альтернативне паливо для всіх звичайних шляхів. Їхній метаболізм виглядає здоровим. Нормальним. Чи не виснаженим.
Поки не панацея
Це чарівна куля? Ні.
Але це відчиняє двері. В даний час проводиться більш ніж 500 випробувань CAR-T на твердих пухлинах. Багато хто зазнає невдачі, тому що клітини гинуть до того, як встигнуть щось зробити.
Додати два гени. Годувати їх спеціальним цукром. Можливо, математика зміниться.
«У цьому найцікавіше. Широке застосування».
Бутте бачить, що багато поточних зусиль отримають рятувальну шлюпку.
Який зараз виклик? Доставка. Потрібно безпечно доставляти целобіоз до пухлини. Без нього модифіковані клітини все ще потребують звичайної глюкози. З надлишком ви ризикуєте зіткнутися з іншими проблемами.
Але є доказ. Шлях працює. Т-клітини виграють енергетичну війну.
На даний момент тверді пухлини втратили свій привілей. Вони більше не можуть монополізувати весь цукор у місті.
