Исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) нашли лазейку.
Твердые опухоли — это злые конкуренты. Они поглощают весь доступный глюкозу. Иммунная система приходит на поле боя голодной. Она пытается вступить в бой, но без топлива её усилия напрасны.
«Это оставляет Т-клетки… без достаточного количества глюкозы для выработки цитокинов и уничтожения опухоли».
Это игра на истощение. И годами рак неизменно побеждал в этой метаболической «битве на тросе».
Команда доктора Маниша Бутте изменила правила игры.
Они обеспечили Т-клетки защищенным источником пищи. Не просто так, а тем, что опухоль не в состоянии использовать.
Сахар, который могут усвоить только Т-клетки
Знакомьтесь: целлобиоз.
Это натуральный сахар, содержащийся в растительной клетчатке. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) считает его безопасным. Вы наверняка его употребляли — он есть в детских смесях, конфетах и глазури.
Вот в чем фишка. У клеток человека нет ферментов для его расщепления. Та же ситуация и с раковыми клетками. Для опухоли целлобиоз — неперевариваем и бесполезен.
Но исследователи модифицировали Т-клетки.
Они добавили в геном иммунных клеток два специфических грибковых белка. Теперь Т-клетки могут расщеплять целлобиоз. Внутри клетки они превращают его в глюкозу. Приватное топливо. Никакой конкуренции.
В пробирках, имитирующих голодное микроокружение опухоли, стандартные Т-клетки увядали. Модифицированные же чувствовали себя отлично. Они дробились, производили убийственные белки, такие как интерферон-гамма (IFN-γ), и поедали опухоль.
Выживание у мышей
Следующим шагом стали эксперименты на мышах.
Ученые использовали модели солидных раковых опухолей (легочной, молочной железы, толстой кишки) и ввели в них эти улучшенные клетки.
Результаты были поразительны.
Рост опухоли замедлился. Значительно. Мыши жили дольше. У некоторых опухоли исчезли полностью.
Почему?
Модифицированные Т-клетки не подвергались истощению. Обычно Т-клетки «выгорают» внутри опухолей. Эти же продолжали двигаться. Они размножались. Они оставались голодными в хорошем смысле этого слова.
«Мы демонстрируем… что можем разработать стратегии, позволяющие обойти метаболическую битву на тросе».
Первый автор исследования Мэттью Миллер, сейчас работающий в Институте Салка, назвал это метаболическим обходом. Вы объезжаете пробки. Вы доставляете товар.
CAR-T-клетки могут действительно сработать
Это важно для терапии CAR-T.
Вы наверняка слышали о ней. Она огромна для лечения раков крови. Лейкемии. Лимфомы.
Она сталкивается с трудностями при лечении твердых опухолей. Та же проблема. Недостаточно энергии.
Они протестировали это на человеческих CAR-T-клетках. Поместили их в условия с низким содержанием глюкозы. Стандартные CAR-T-клетки умирали. Переставали бороться.
Добавили целлобиоз?
Они «проснулись». Выжили. Выросли. Уничтожали опухоль.
В моделях на мышах эти CAR-T-клетки были активны внутри опухолей. Наблюдалась сильная тенденция к лучшему контролю над болезнью.
Доктор Бутте отметил, что при нехватке глюкозы эти клетки используют альтернативное топливо для всех обычных путей. Их метаболизм выглядит здоровым. Нормальным. Не истощенным.
Пока не панацея
Это волшебная пуля? Нет.
Но это открывает двери. В настоящее время проводится более 500 испытаний CAR-T на твердых опухолях. Многие терпят неудачу, потому что клетки погибают до того, как успеют что-либо сделать.
Добавить два гена. Кормить их специальным сахаром. Возможно, математика изменится.
«В этом самое захватывающее. Широкое применение».
Бутте видит, что многие текущие усилия получат спасательную шлюпку.
Какой сейчас вызов? Доставка. Нужно безопасно доставлять целлобиоз к опухоли. Без него модифицированные клетки все еще нуждаются в обычной глюкозе. С избытком вы рискуете столкнуться с другими проблемами.
Но доказательство есть. Путь работает. Т-клетки выигрывают энергетическую войну.
На данный момент твердые опухоли потеряли свою привилегию. Они больше не могут монополизировать весь сахар в городе.
