Penyakit Radang Usus (IBD) adalah beban kesehatan global yang mempengaruhi jutaan orang, namun asal muasalnya masih belum jelas. Kami mengobati gejalanya, namun kami masih kesulitan memahami mengapa peradangan kronis merusak jaringan usus. Mengapa penyakit ini menyerang pasien A berbeda dengan pasien B? Jawabannya tersembunyi di depan mata, tertutup oleh keterbatasan model laboratorium tradisional.
Cawan petri memberi Anda sel-sel yang terisolasi. Hewan memberi Anda cerminan biologi manusia yang tidak sempurna. Keduanya gagal menangkap interaksi kompleks sel-ke-sel yang mendorong kerusakan jaringan dan risiko kanker kolorektal.
Itu berubah sekarang.
Sebuah studi baru di Nature Biomedical Engineering memperkenalkan “Colon Chip”, sebuah perangkat miniatur organ-on-a-chip yang mungkin merupakan model IBD manusia yang paling setia hingga saat ini. Penyakit ini tidak hanya meniru penyakitnya. Ini menciptakan kembali pengalaman eksaserbasi yang dialami wanita hamil dan menangkap percikan molekuler paling awal dari pembentukan kanker.
Peran Mengejutkan dari Fibroblas
Temuan terbesar di sini bukanlah yang Anda harapkan. Itu adalah fibroblas.
Selama bertahun-tahun, para ilmuwan memandang sel-sel jaringan ikat ini sebagai struktur pendukung pasif. Mereka menyatukan organ-organ; mereka membantu memperbaiki luka. Itu saja.
Colon Chip menyarankan sebaliknya.
Para peneliti, yang dipimpin oleh bioengineer Alican Özkan di Harvard, memasangkan fibroblas dari pasien IBD (mereka yang menderita penyakit Crohn atau kolitis ulserativa) dengan sel usus sehat dari donor yang sama pada chip tersebut.
Hasilnya sangat mengejutkan.
Mengekspos sel-sel sehat ke fibroblas yang sakit saja sudah cukup untuk membuat sel-sel tersebut melawan dirinya sendiri. Penghalang itu melemah. Peradangannya melonjak. Jaringan yang sehat mulai berperilaku persis seperti jaringan yang sakit.
“Fibroblas yang diambil dari pasien IBD…, dengan sendirinya, cukup untuk memicu perubahan seperti penyakit pada jaringan usus yang sehat.”
Wawasan mekanistik ini hampir mustahil untuk diisolasi dalam organoid konvensional atau penelitian pada hewan. Hal ini menunjukkan bahwa fibroblas tidak hanya berperan dalam peradangan usus. Mereka adalah peserta aktif. Bahkan mungkin para pengemudinya.
Kekuatan Mekanik dan Hormon Kehamilan
Perangkat yang disebut Colon Chip ini tidak hanya mencampurkan sel saja. Hal ini membuat mereka mengalami stres fisik.
Peregangan usus nyata. Mereka berkontraksi. Mereka menanggung peristaltik. Kebanyakan model laboratorium mengabaikan kenyataan mekanis ini.
Colon Chip menciptakan kembali kekuatan peregangan yang lembut dan konstan. Dampaknya terhadap jaringan IBD sangat besar. Respon inflamasi dan jaringan parut fibrotik meningkat akibat tekanan mekanis. Penyakitnya tampak lebih buruk. Ia bertindak lebih agresif.
Lalu muncullah faktor kehamilan.
Wanita hamil dengan IBD sering kali mengalami eksaserbasi parah. Chip ini memungkinkan para peneliti untuk memasukkan hormon yang berhubungan dengan kehamilan langsung ke dalam kultur. Tanggapannya segera. Peradangan melonjak. Deposisi kolagen meningkat—ciri fibrosis dan jaringan parut.
Penelitian ini memberikan penjelasan berbasis laboratorium untuk fenomena klinis yang telah lama membingungkan para ahli gastroenterologi. Mengapa gejalanya kambuh selama kehamilan? Stres mekanis ditambah perubahan hormonal menciptakan badai sempurna di lapisan usus.
Mengungkap Kanker Kolorektal Dini
Mungkin kemampuan yang paling mengerikan dari platform ini adalah kemampuannya untuk memodelkan inisiasi kanker.
IBD secara signifikan meningkatkan risiko kanker kolorektal. Namun melihat transisi tersebut terjadi secara real-time adalah hal yang sulit.
Tim memaparkan Chips yang sehat dan yang sakit terhadap N-ethyl-N-nitrosourea, atau ENU, suatu karsinogen yang kuat.
Jaringan yang sakit bereaksi keras. Jaringan sehat menunjukkan sedikit perubahan.
Yang terpenting, kerentanan kanker bukan hanya pada sel-sel epitel yang melapisi usus. Itu terikat pada fibroblas.
Sel-sel usus yang sehat baru mulai menunjukkan penanda awal kanker setelah ditumbuhkan bersama sel-sel fibroblas yang diambil dari pasien IBD. Stroma yang sakit tampaknya mengajarkan sel-sel sehat bagaimana menjadi ganas.
“Pemahaman mekanistik ini akan sulit diperoleh,” kata Özkan. Model ini bergerak melampaui replikasi. Ini mengungkap penyebabnya.
Mengapa Model Ini Penting
Metode tradisional memaksa peneliti untuk melihat potongan-potongan teka-teki secara terpisah. Mereka kehilangan konteksnya. Colon Chip mengintegrasikan sel epitel yang diturunkan pasien, sel stroma, sel imun yang bersirkulasi, dan kekuatan mekanis fisiologis sekaligus.
Ini menangkap seluruh lingkungan mikro usus manusia.
“Kami menunjukkan bahwa sistem kami memungkinkan mempelajari keadaan awal pembentukan kanker dalam jaringan manusia dalam konteks yang relevan dengan organ in vitro,” jelas Özkan.
Untuk pertama kalinya, kita dapat mengisolasi penyebab penyakit secara individu sambil mengamati mereka berinteraksi dalam sistem yang dinamis dan relevan dengan manusia.
Implikasinya sangat luas. Kami sekarang dapat menguji obat-obatan terhadap faktor mekanis dan seluler IBD yang sebenarnya, bukan hanya jalur terisolasi. Kita dapat memahami mengapa pasien tertentu kambuh dalam kondisi tertentu. Kita berpotensi dapat memprediksi risiko kanker sebelum menjadi tidak dapat diubah lagi.
Tapi modelnya baru. Pertanyaannya baru saja dimulai.
Fibroblas, tekanan mekanis, perubahan hormonal—semuanya membentuk tiga serangkai kompleksitas yang sulit dipecahkan oleh biologi konvensional. Colon Chip tidak menyelesaikan IBD. Ini memberi kita lensa untuk akhirnya melihatnya.
Dan apa yang kita lihat mungkin cukup untuk mengubah segalanya.
