Choroba zapalna jelit (IBD) to globalny problem zdrowotny dotykający miliony ludzi, ale jego prawdziwe przyczyny pozostają niejasne. Leczymy objawy, ale nadal nie możemy zrozumieć, dlaczego przewlekłe zapalenie niszczy tkankę jelitową. Dlaczego choroba dotyka pacjenta A inaczej niż pacjenta B? Odpowiedzi zawsze były widoczne, ale ukryte przez ograniczenia tradycyjnych modeli laboratoryjnych.
Szalki Petriego dają izolowane komórki. Modele zwierzęce służą jako niedoskonałe zwierciadła biologii człowieka. Żaden z nich nie jest w stanie odtworzyć złożonej „tańczącej” komunikacji między komórkami, która powoduje uszkodzenie tkanek i ryzyko raka jelita grubego.
To się teraz zmienia.
Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Biomedical Engineering przedstawia Colon Chip, miniaturowe urządzenie na chipie, które może być najdokładniejszym jak dotąd ludzkim modelem IBD. Nie tylko imituje chorobę. Odtwarza zaostrzenia częste u kobiet w ciąży i wychwytuje najwcześniejsze molekularne sygnały powstawania nowotworu.
Zaskakująca rola fibroblastów
Najważniejszym odkryciem było coś, czego prawdopodobnie byś się nie spodziewał. Mówimy o fibroblastach.
Przez lata naukowcy postrzegali te komórki tkanki łącznej jako pasywne struktury wspierające. Łączą narządy i pomagają leczyć rany. Właściwie to wszystko.
Gut Chip udowadnia, że jest inaczej.
Naukowcy pod kierunkiem bioinżyniera Alikana Ozkana z Harvardu umieścili na chipie fibroblasty od pacjentów z IBD (chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) i zdrowymi komórkami jelitowymi od tych samych dawców.
Wyniki były szokujące.
Samo wystawienie chorych fibroblastów na działanie zdrowych komórek wystarczyło, aby te ostatnie zaatakowały same. Bariera osłabła, poziom stanu zapalnego gwałtownie wzrósł, a zdrowa tkanka zaczęła zachowywać się dokładnie tak, jak tkanka chora.
„Fibroblasty pobrane od pacjentów z IBD… same w sobie wystarczyły, aby wywołać zmiany w zdrowej tkance jelitowej, charakterystyczne dla tej choroby.”
Mechanistyczne zrozumienie tego procesu jest prawie niemożliwe do uzyskania w konwencjonalnych badaniach na organoidach lub na zwierzętach. Wskazuje to, że fibroblasty nie są po prostu biernymi świadkami zapalenia jelit. Są aktywnymi uczestnikami tego procesu. Być może nawet główne czynniki patologiczne.
Siły mechaniczne i hormony ciążowe
Urządzenie zwane Gut Chip nie tylko miesza komórki. To naraża ich na stres fizyczny.
Prawdziwe jelito rozciąga się i kurczy pod wpływem perystaltyki. Większość modeli laboratoryjnych ignoruje tę mechaniczną rzeczywistość.
Gut Chip odtwarza te delikatne, ale stałe siły rozciągające. Wpływ na tkankę IBD był głęboki. Przy obciążeniu mechanicznym nasilają się reakcje zapalne i blizny włókniste. Choroba objawiała się ciężej i działała bardziej agresywnie.
Potem przyszedł moment związany z ciążą.
Kobiety cierpiące na IBD często doświadczają poważnych zaostrzeń w czasie ciąży. Chip umożliwił naukowcom wprowadzenie do hodowli hormonów związanych z ciążą. Reakcja była natychmiastowa: nasilił się stan zapalny, wzmogło się odkładanie kolagenu – charakterystyczny objaw zwłóknienia i bliznowacenia tkanek.
Zapewniło to laboratoryjne wyjaśnienie zjawiska klinicznego, które od dawna intrygowało gastroenterologów. Dlaczego objawy nasilają się w czasie ciąży? Naprężenia mechaniczne w połączeniu ze zmianami hormonalnymi powodują doskonałą burzę w ścianie jelita.
Odkrycie wczesnego raka jelita grubego
Być może najbardziej ekscytującą cechą tej platformy jest jej zdolność do modelowania inicjacji raka.
IBD znacząco zwiększa ryzyko zachorowania na raka jelita grubego. Jednak obserwowanie tego przejścia w czasie rzeczywistym jest niezwykle trudne.
Zespół naraził zarówno zdrowe, jak i chore chipy na działanie N-etylo-N-nitrozoura (ENU), silnego czynnika rakotwórczego.
Chora tkanka zareagowała gwałtownie. Zdrowa tkanka wykazywała minimalne zmiany.
Warto zauważyć, że podatność na nowotwory nie była zależna wyłącznie od komórek nabłonkowych wyściełających jelita. Było blisko spokrewnione z fibroblastami.
Zdrowe komórki jelitowe zaczęły wykazywać ekspresję wczesnych markerów nowotworowych dopiero po ich wspólnej hodowli z fibroblastami pobranymi od pacjentów z IBD. Zręb dysplastyczny zdawał się uczyć zdrowe komórki, jak stać się nowotworem.
„Zdobycie takiego mechanistycznego zrozumienia byłoby trudne” – zauważył Ozkan. Model ten wykracza poza zwykłą reprodukcję. Ona ujawnia powód.
Dlaczego ten model ma znaczenie
Tradycyjne metody zmuszają badaczy do badania fragmentów układanki w izolacji. Brakuje im kontekstu. Chip Gut łączy komórki nabłonkowe pochodzące od pacjenta, komórki zrębowe, krążące komórki odpornościowe i fizjologiczne siły mechaniczne w jeden kompleks.
Odtwarza pełne mikrośrodowisko ludzkiego jelita.
„Wykazaliśmy, że nasz system pozwala nam badać najwcześniejsze stadia powstawania nowotworu w tkankach ludzkich in vitro w kontekście narządowym” – wyjaśnił Ozkan.
Po raz pierwszy możemy wyizolować poszczególne czynniki chorobowe, obserwując ich interakcje w dynamicznym systemie przypominającym człowieka.
Konsekwencje tego odkrycia są ogromne. Możemy teraz testować leki pod kątem rzeczywistych mechanicznych i komórkowych czynników wywołujących IBD, a nie tylko izolowanych ścieżek. Możemy zrozumieć, dlaczego niektórzy pacjenci w pewnych warunkach doświadczają pogorszenia się choroby. Możemy potencjalnie przewidzieć ryzyko zachorowania na raka, zanim stanie się on nieodwracalny.
Ale model jest nowy. Pytania dopiero się zaczynają.
Fibroblasty, obciążenie mechaniczne, zmiany hormonalne – triada złożoności, którą tradycyjna biologia miała trudności z rozwikłaniem. „Chip jelitowy” nie rozwiązuje problemu IBD. Daje nam soczewkę, abyśmy w końcu mogli zobaczyć jej prawdziwy obraz.
A to, co zobaczymy, może zmienić wszystko.
