Zánětlivé onemocnění střev (IBD) je celosvětovým zdravotním problémem, který postihuje miliony lidí, ale jeho skutečné příčiny zůstávají nejasné. Léčíme příznaky, ale stále máme problém pochopit, proč chronický zánět ničí střevní tkáň. Proč nemoc postihuje pacienta A jinak než pacienta B? Odpovědi byly vždy na očích, ale byly skryty omezeními tradičních laboratorních modelů.
Petriho misky poskytují izolované buňky. Zvířecí modely slouží jako nedokonalá zrcadla lidské biologie. Žádný z nich není schopen reprodukovat složitou „taneční“ komunikaci mezi buňkami, která způsobuje poškození tkání a riziko kolorektálního karcinomu.
To se právě teď mění.
Nová studie publikovaná v časopise Nature Biomedical Engineering představuje Colon Chip, miniaturní zařízení s orgánem na čipu, které může být dosud nejpřesnějším lidským modelem IBD. Nenapodobuje jen nemoc. Obnovuje vzplanutí běžné u těhotných žen a zachycuje nejranější molekulární signály vzniku rakoviny.
Překvapivá role fibroblastů
Nejdůležitějším objevem zde bylo něco, co byste pravděpodobně nečekali. Mluvíme o fibroblastech.
Po celá léta vědci považovali tyto buňky pojivové tkáně za pasivní podpůrné struktury. Drží orgány pohromadě a pomáhají hojit rány. To je vlastně všechno.
Gut Chip dokazuje opak.
Vědci pod vedením bioinženýra Alikana Ozkana z Harvardu umístili na čip fibroblasty od pacientů s IBD (Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida) a zdravé střevní buňky od stejných dárců.
Výsledky byly šokující.
Pouhé vystavení nemocných fibroblastů zdravým buňkám stačilo k tomu, aby se samy napadly. Bariéra se oslabila, hladina zánětu prudce stoupla a zdravá tkáň se začala chovat úplně stejně jako nemocná.
“Fibroblasty odebrané pacientům s IBD… samy o sobě stačily k vyvolání změn ve zdravé střevní tkáni charakteristické pro toto onemocnění.”
Mechanické pochopení tohoto procesu je téměř nemožné získat konvenčními organoidy nebo studiemi na zvířatech. To naznačuje, že fibroblasty nejsou pouze pasivními přihlížejícími během střevního zánětu. Jsou aktivními účastníky procesu. Možná i hlavní hybatelé patologie.
Mechanické síly a těhotenské hormony
Zařízení zvané Gut Chip nemíchá pouze buňky. Vystavuje je fyzickému stresu.
Skutečné střevo se natahuje a stahuje, když prochází peristaltikou. Většina laboratorních modelů tuto mechanickou realitu ignoruje.
Gut Chip obnovuje tyto jemné, ale konstantní natahovací síly. Dopad na tkáň IBD byl hluboký. Při mechanické zátěži se zvyšovaly zánětlivé reakce a vazivové jizvy. Nemoc se projevovala závažněji a působila agresivněji.
Pak přišla chvíle spojená s těhotenstvím.
Ženy s IBD často během těhotenství zažívají těžké vzplanutí. Čip umožnil vědcům zavést do kultury hormony související s těhotenstvím. Reakce byla okamžitá: zánět zesílil, ukládání kolagenu se zvýšilo – charakteristický znak fibrózy a zjizvení tkání.
To poskytlo laboratorní vysvětlení klinického jevu, který gastroenterology dlouho mátl. Proč se příznaky během těhotenství zhoršují? Mechanický stres v kombinaci s hormonálními posuny vytváří dokonalou bouři ve střevní stěně.
Odhalení raného kolorektálního karcinomu
Snad nejvíce vzrušující funkcí této platformy je její schopnost modelovat iniciaci rakoviny.
IBD významně zvyšuje riziko vzniku kolorektálního karcinomu. Ale pozorovat tento přechod v reálném čase je extrémně obtížné.
Tým vystavil zdravé i nemocné čipy N-ethyl-N-nitrosouru (ENU), silnému karcinogenu.
Nemocná tkáň prudce reagovala. Zdravá tkáň vykazovala minimální změny.
Pozoruhodné je, že karcinogenní náchylnost nezávisela pouze na epiteliálních buňkách lemujících střeva. Úzce to souviselo s fibroblasty.
Zdravé střevní buňky začaly exprimovat časné markery rakoviny až poté, co byly společně kultivovány s fibroblasty odebranými pacientům s IBD. Zdálo se, že dysplastické stroma učí zdravé buňky, jak se stát rakovinnými.
“Získat takové mechanické porozumění by bylo obtížné,” poznamenal Ozkan. Tento model přesahuje jednoduchou reprodukci. Prozradí důvod.
Proč na tomto modelu záleží
Tradiční metody nutí výzkumníky studovat dílky skládačky izolovaně. Chybí jim kontext. Gut Chip kombinuje epiteliální buňky, stromální buňky, cirkulující imunitní buňky a fyziologické mechanické síly do jednoho komplexu.
Obnovuje kompletní mikroprostředí lidského střeva.
“Ukázali jsme, že náš systém nám umožňuje studovat nejranější fáze tvorby rakoviny v lidských tkáních in vitro v kontextu relevantním pro orgány,” vysvětlil Ozkan.
Poprvé můžeme izolovat jednotlivé řidiče nemocí pozorováním jejich interakcí v dynamickém systému podobnému člověku.
Důsledky tohoto objevu jsou obrovské. Nyní můžeme testovat léky proti skutečným mechanickým a buněčným řidičům IBD, nejen proti izolovaným cestám. Můžeme pochopit, proč se u některých pacientů za určitých podmínek onemocnění zhoršuje. Můžeme potenciálně předvídat riziko vzniku rakoviny dříve, než se stane nevratným.
Ale model je nový. Otázky teprve začínají.
Fibroblasty, mechanický stres, hormonální změny – triáda složitosti, kterou tradiční biologie jen s obtížemi rozluštila. „Střevní čip“ neřeší problém IBD. Dává nám objektiv, abychom konečně viděli její skutečný obraz.
A to, co vidíme, může všechno změnit.
