Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA) znaleźli lukę w przepisach.
Guzy lite są zaciętymi konkurentami. Absorbują całą dostępną glukozę. Układ odpornościowy przychodzi na pole bitwy głodny. Próbuje włączyć się do walki, lecz bez paliwa jej wysiłki są daremne.
„To pozostawia limfocyty T… bez wystarczającej ilości glukozy, aby wytworzyć cytokiny i zabić nowotwór.”
To jest gra na wyczerpanie. I przez lata rak konsekwentnie wygrywał tę metaboliczną „bitwę na linie”.
Zespół doktora Manisha Butte’a zmienił zasady gry.
Zapewnili limfocytom T chronione źródło pożywienia. Nie tylko tak, ale dlatego, że guz nie jest w stanie go wykorzystać.
Cukier, który trawią tylko limfocyty T
Poznaj celobiozę.
Jest to naturalny cukier występujący we włóknie roślinnym. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uważa, że jest to bezpieczne. Prawdopodobnie go używałeś – jest w mleku dla niemowląt, cukierkach i lukierach.
Na tym polega sztuczka. Komórki ludzkie nie mają enzymów, które mogłyby go rozłożyć. Ta sama sytuacja dotyczy komórek nowotworowych. W przypadku nowotworów celobioza jest niestrawna i bezużyteczna.
Ale naukowcy zmodyfikowali limfocyty T.
Do genomu komórek odpornościowych dodali dwa specyficzne białka grzybowe. Komórki T mogą teraz rozkładać celobiozę. Wewnątrz komórki przekształcają ją w glukozę. Prywatne paliwo. Brak konkurencji.
W probówkach symulujących wygłodzone mikrośrodowisko nowotworu, standardowe limfocyty T więdły. Zmodyfikowane czuły się świetnie. Pofragmentowały, wytworzyły białka zabójcze, takie jak interferon-gamma (IFN-γ), i zjadały guz.
Przeżycie u myszy
Kolejnym krokiem były eksperymenty na myszach.
Naukowcy wykorzystali modele nowotworów litych (płuc, piersi, okrężnicy) i wprowadzili do nich ulepszone komórki.
Wyniki były niesamowite.
Wzrost nowotworu uległ spowolnieniu. Znacznie. Myszy żyły dłużej. U niektórych guzy zniknęły całkowicie.
Dlaczego?
Zmodyfikowane komórki T nie zostały wyczerpane. Zazwyczaj limfocyty T wypalają się wewnątrz guzów. Te poruszały się dalej. Rozmnożyli się. Pozostali głodni w dobrym tego słowa znaczeniu.
„Pokazujemy… że możemy opracować strategie pozwalające ominąć bitwę metaboliczną na wysokim drucie”.
Pierwszy autor badania, Matthew Miller, obecnie pracujący w Instytucie Salk, nazwał to bypassem metabolicznym. Unikasz korków. Dostarczasz towar.
Komórki CAR-T mogą faktycznie działać
Jest to ważne w przypadku terapii CAR-T.
Prawdopodobnie o niej słyszałeś. Jest ogromny w leczeniu nowotworów krwi. Białaczka. Chłoniaki.
Ma trudności w leczeniu guzów litych. Ten sam problem. Za mało energii.
Przetestowali to na ludzkich komórkach CAR-T. Umieszczono je w warunkach niskiego poziomu glukozy. Standardowe komórki CAR-T umarły. Przestali walczyć.
Dodałeś celobiozę?
„Obudzili się”. Przeżył. Dorosłem. Guz został zniszczony.
W modelach mysich te komórki CAR-T były aktywne wewnątrz nowotworów. Wystąpiła silna tendencja w kierunku lepszej kontroli chorób.
Dr Boutte zauważył, że w przypadku braku glukozy komórki te korzystają z paliwa alternatywnego na wszystkich normalnych szlakach. Ich metabolizm wygląda na zdrowy. Normalna. Nie wyczerpany.
To jeszcze nie panaceum
Czy to magiczna kula? Nie.
Ale otwiera drzwi. Obecnie prowadzonych jest ponad 500 badań CAR-T w leczeniu guzów litych. Wiele z nich kończy się niepowodzeniem, ponieważ komórki umierają, zanim będą mogły cokolwiek zrobić.
Dodaj dwa geny. Karm je specjalnym cukrem. Być może zmieni się matematyka.
“To jest najbardziej ekscytująca rzecz. Szerokie zastosowanie.”
Boutte widzi wiele bieżących wysiłków w celu uzyskania łodzi ratunkowej.
Jakie jest teraz wyzwanie? Dostawa. Konieczne jest bezpieczne dostarczenie celobiozy do guza. Bez tego zmodyfikowane komórki nadal potrzebują zwykłej glukozy. W nadmiarze ryzykujesz napotkaniem innych problemów.
Ale jest dowód. Ścieżka działa. Komórki T wygrywają wojnę energetyczną.
W tej chwili guzy lite utraciły swój przywilej. Nie mogą już zmonopolizować całego cukru w mieście.
