Selama lebih dari enam dekade, metformin telah menjadi landasan dalam pengobatan diabetes tipe 2, yang terutama dikenal karena pengaruhnya terhadap regulasi gula darah. Namun, penelitian terbaru mengungkapkan bahwa obat tersebut bekerja melalui jalur yang sebelumnya tidak dikenal: aksi langsung di dalam otak. Penemuan ini dapat membentuk kembali pengobatan diabetes dan berpotensi memperluas penerapan metformin.
Koneksi Otak yang Tak Terduga
Para peneliti di Baylor College of Medicine telah mengidentifikasi mekanisme saraf spesifik yang memungkinkan metformin bekerja. Meskipun secara tradisional diketahui dapat mengurangi keluaran glukosa di hati dan usus, penelitian ini menunjukkan bahwa metformin juga memengaruhi metabolisme glukosa langsung di otak.
“Sudah diterima secara luas bahwa metformin menurunkan glukosa darah terutama dengan mengurangi keluaran glukosa di hati. Penelitian lain menemukan bahwa metformin bekerja melalui usus,” kata Makoto Fukuda, ahli patofisiologi di Baylor. “Kami mengamati otak karena otak dikenal luas sebagai pengatur utama metabolisme glukosa seluruh tubuh. Kami menyelidiki apakah dan bagaimana otak berkontribusi terhadap efek anti-diabetes dari metformin.”
Mekanisme Kunci: Protein Rap1
Studi ini berpusat pada protein otak yang disebut Rap1, yang terletak di dalam hipotalamus ventromedial (VMH). Penelitian sebelumnya oleh tim yang sama menunjukkan keterlibatan Rap1 dalam metabolisme glukosa.
Studi mereka pada tahun 2025 pada tikus mengonfirmasi bahwa metformin berpindah ke VMH, di mana ia secara efektif menonaktifkan Rap1, sehingga berkontribusi terhadap efek anti-diabetes obat tersebut. Ketika tikus dibiakkan tanpa Rap1, metformin kehilangan kemanjurannya – meskipun obat diabetes lainnya tetap efektif. Hal ini membuktikan bahwa tindakan metformin di dalam otak beroperasi melalui mekanisme yang berbeda.
Neuron SF1 dan Perawatan yang Ditargetkan
Para peneliti menunjukkan neuron SF1 spesifik dalam VMH diaktifkan oleh metformin. Hal ini menunjukkan bahwa obat tersebut secara langsung mempengaruhi neuron-neuron ini, sehingga berpotensi membuka jalan bagi terapi yang lebih bertarget. “Kami juga menyelidiki sel mana di VMH yang terlibat dalam memediasi efek metformin,” kata Fukuda. “Kami menemukan bahwa neuron SF1 diaktifkan ketika metformin dimasukkan ke dalam otak, menunjukkan bahwa neuron tersebut terlibat langsung dalam kerja obat tersebut.”
Implikasi dan Penelitian Masa Depan
Keamanan, keterjangkauan, dan penggunaan jangka panjang Metformin menjadikan penemuan ini penting. Obat ini sudah bekerja dengan meningkatkan efisiensi insulin dan mengurangi keluaran glukosa hati, namun sekarang jelas bahwa otak juga merupakan target utama.
Tim peneliti menekankan bahwa temuan ini harus divalidasi dalam penelitian pada manusia. Namun, setelah dikonfirmasi, hasilnya dapat mengarah pada pengobatan optimal yang memanfaatkan mekanisme kerja otak metformin. Pemahaman ini juga berhubungan dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa metformin dapat memperlambat penuaan otak dan memperpanjang umur, sehingga menunjukkan potensi penerapan yang lebih luas.
“Penemuan ini mengubah cara kita berpikir tentang metformin,” Fukuda menyimpulkan. “Ini tidak hanya bekerja di hati atau usus, tapi juga bekerja di otak.” Dia menambahkan bahwa otak merespons konsentrasi metformin yang lebih rendah dibandingkan hati dan usus, yang menunjukkan mekanisme yang lebih efisien.
Temuan ini dipublikasikan di Science Advances.
Penelitian ini menandai perubahan paradigma dalam memahami metformin, yang menunjukkan bahwa potensi terapeutik penuh dari obat ini belum terwujud. Penyelidikan lebih lanjut sangat penting untuk menerjemahkan temuan ini menjadi pengobatan yang lebih baik untuk diabetes dan kemungkinan kondisi terkait usia lainnya.
